Fas 2 klinisk prövning av retatrutide, en trippel hormonreceptoragonist, för behandling av fetma

Bakgrund och studiedesign

Retatrutide (LY3437943) är ett nytt läkemedel med en enda peptid som aktiverartre receptorer samtidigtGIP, GLP-1 och glukagon. För att utvärdera dess effekt och säkerhet hos individer med fetma men utan diabetes genomfördes en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2-studie (NCT04881760). Totalt338 deltagaremed ett BMI ≥30, eller ≥27 med minst en viktrelaterad komorbiditet, randomiserades till att få placebo eller retatrutid (1 mg, 4 mg med två titreringsscheman, 8 mg med två titreringsscheman eller 12 mg) administrerat en gång i veckan genom subkutan injektion i 48 veckor.primärt effektmåttvar den procentuella förändringen i kroppsvikt vid 24 veckor, med sekundära effektmått inklusive viktförändring vid 48 veckor och kategoriska viktminskningströsklar (≥5 %, ≥10 %, ≥15 %).

Viktiga resultat

• 24 veckorMinsta kvadratmetodens procentuella förändring av kroppsvikt i förhållande till baslinjen var

  • Placebo: −1,6 %

  • 1 mg: −7,2 %

  • 4 mg (kombinerat): −12,9 %

  • 8 mg (kombinerat): −17,3 %

  • 12 mg: −17,5 %

• 48 veckorProcentuell förändring i kroppsvikt var

  • Placebo: −2,1 %

  • 1 mg: −8,7 %

  • 4 mg (kombinerat): −17,1 %

  • 8 mg (kombinerat): −22,8 %

  • 12 mg: −24,2 %

Vid 48 veckor var andelen deltagare som uppnådde kliniskt meningsfulla viktminskningströsklar slående:

• ≥5 % viktminskning: 27 % med placebo jämfört med 92–100 % i aktiva grupper

• ≥10 %: 9 % med placebo jämfört med 73–93 % i aktiva grupper

• ≥15 %: 2 % med placebo jämfört med 55–83 % i aktiva grupper

I 12 mg-gruppen, upp till26 % av deltagarna förlorade ≥30 % av sin basvikt, en viktminskning jämförbar med bariatrisk kirurgi.

Säkerhet
De vanligaste biverkningarna var gastrointestinala (illamående, kräkningar, diarré), vanligtvis milda till måttliga och dosrelaterade. Lägre startdoser (2 mg titrering) minskade dessa händelser. Dosrelaterade ökningar av hjärtfrekvensen observerades, med en topp vid vecka 24 och sedan en minskning. Avbrottsfrekvensen varierade från 6–16 % mellan aktiva grupper, något högre än placebo.

Slutsatser
Hos vuxna med fetma utan diabetes producerades veckovis subkutan retatrutid i 48 veckorbetydande, dosberoende minskningar av kroppsvikt(upp till ~24 % genomsnittlig förlust vid högsta dosen), tillsammans med förbättringar av kardiometaboliska markörer. Gastrointestinala biverkningar var frekventa men hanterbara med titrering. Dessa fas 2-fynd tyder på att retatrutid skulle kunna representera ett nytt terapeutiskt riktmärke för fetma, i avvaktan på bekräftelse i större, långsiktiga fas 3-studier.